DMEs – DISTRIBUZIONE, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

Il primo meccanismo di risposta genetica individuale ai farmaci è di tipo farmacocinetico, a cui appartengono tutti i geni che partecipano alle fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (DMEs). La maggior parte dei geni che fanno parte di questa categoria partecipa alle reazioni metaboliche attraverso le quali viene eliminato il farmaco.

Gli enzimi codificati da questi geni sono dunque dei farmaco-metabolizzanti (DMEs) e sono i responsabili della inattivazione ed eliminazione della maggior parte dei farmaci oggi impiegati nell’uso clinico. Esistono polimorfismi rilevanti nell’ambito dei geni codificanti per questi enzimi, e molti di essi possono dare origine a un mancato effetto terapeutico o ad un’esagerata risposta clinica al farmaco.

Il polimorfismo genetico negli DMEs dà origine alla formazione di quattro sottogruppi di individui che hanno diversità apprezzabili nella loro capacità di metabolizzare i farmaci per ciascun metabolita attivo o inattivo. Secondo la attuale nomenclatura (Ingelman-Sundberg & Rodriguez-Antona Phil Trans R Soc B 2005; 360:1563-1570 ) questi vanno divisi in 4 categorie di soggetti:

  1. metabolizzatori poveri o lenti (Poor Metabolizer – PMs): sono persone con deficienze nel metabolismo (che possiedono quindi una capacità d’inattivazione dei farmaci estremamente ridotta o assente). I PM presentano mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli di uno dei geni che codificano i DMEs. Dunque, i due alleli del gene saranno ipoattivi o addirittura completamente inattivi. In questi soggetti il farmaco rimane in circolo, molto più a lungo e non viene inattivato

  2. metabolizzatori intermedi (Intermediate Metabolizer – IM) presentano un allele normale ed uno con ridotta funzionalità e possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma. In questi soggetti il farmaco rimane in circolo relativamente più a lungo e meno inattivato

  3. metabolizzatori estesi (Extensive Metabolizer – EMs): sono persone dotate di un normale metabolismo farmacologico. Di solito presentano due normalmente alleli attivi del gene. In questi soggetti il farmaco rimane in circolo come previsto nei comuni “bugiardini” e viene parimenti inattivato come di regola.


  4. ultra-metabolizzatori (Ultrarapid-Metabolizer – UMs): sono persone con un’aumentata espressione dei geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci, a causa della quale possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico superiore alla norma. Gli UM possono presentare tre o più alleli attivi, a causa di una duplicazione di un allele normalmente funzionante. Alternativamente un allele (o più raramente ambedue gli alleli) conterrà una mutazione che ne aumenta l’attività. . In questi soggetti il farmaco viene rapidamente inattivato ed eliminato.